Símbolo de la Guardiagrele medieval, es el monumento más significativo y complejo de la ciudad. Construido a principios del siglo XIII, ha sufrido continuas transformaciones que lo han convertido en un edificio extremadamente complejo desde el punto de vista arquitectónico. La fachada de piedra de Maiella está dominada por el macizo campanario, en cuya base se abre uno de los portales góticos más bellos de los Abruzos, que data de alrededor de 1430. Los dos pórticos laterales datan del siglo XIV y bajo el de columnas, a la derecha, se puede admirar el gran San Cristóbal, pintado al fresco por Andrea Delitio en 1473, y un elegante portal renacentista; bajo el de la izquierda, se puede ver el valioso fresco del siglo XV de la Madonna del Riparo (o Madonna del Latte). La gran nave barroca es el resultado de una elevación de principios del siglo XVIII y contiene altares y pinturas de la época. La planta baja alberga el Museo de la Catedral, con la cruz de 1431 de Nicola da Guardiagrele y otras valiosas obras de arte. Al fondo está la cripta barroca dedicada a San Rocco.
